《极简GMP》第五版
《欧盟GMP》上下册
《FDA指南（一）》
《虫害控制和卫生管理》
《关键设施GMP符合性》
《经典GMP课程》
《基于风险的药品生产》
《生物制药工艺开发和生产》
《无菌生产设施》
《基于风险的计量管理方法》
《变更管理系统》
《超标调查（OOS）》
《制药用水、蒸汽和工艺气体的取样》
《工艺性能和产品质量监测系统》
《使用QbD实现产品：概念和原则》
《药物微生物学手册》
《生命周期工艺验证》
净化空调箱的一般结构
新风、回风段：新风、回风口位置按设计要求可分别在端部、顶部或左右各侧面，并配有风量调节阀，新回风按一定比例混合，既可节约能源，又可达到卫生要求。
新风：
空调系统中的新风占送风量的百分数不低于10%，在春秋过渡季节中可以提高新风比例，从而利用新风所具有的冷量或热量以节约系统的运行费用；
回风：
一次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合称一次回风；
二次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合并经加热或冷却处理后再次与回风混合称二次回风；
过滤器
按功效分：初效、中效、亚高效、高效、超高效；
按过滤器的构造分：浸油金属、网络过滤器、静电过滤器、纤维过滤器。
初效过滤器：初效空气过滤器主要以捕集5μm以上颗粒灰尘及各种空气悬浮物，一般应用于：空调系统的初效过滤、多级过滤系统的预过滤。其结构形式有：板式、折叠式、袋式三种。
中效过滤器：对大于1um的粒子能有效过滤，大多数情况下用于高效过滤器的前级保护；
高效过滤器：高效分为亚高效、高效、超高效过滤器；一般滤料为超细玻璃纤维加工成纸状；亚高效1um、高效≥0.5μm、超高效≥0.1μm。
过滤器更换周期
初效过滤器：
1、过滤器两侧压差接近初始压差的两倍；
2、初效过滤器一年/次。
中效过滤器：
1、过滤器两侧压差接近初始压差的2倍；
2、中效过滤器一年/次。
高效检漏：
周期：每一年对高效过滤器检漏一次；
检漏方法：移动扫描法；
仪器：高效检漏仪。
检漏方法：被检过滤器需已经过风量检测，在设计风量80%以上运行；检漏时，将采样器探头放在距离被检过滤器下游侧2-3cm处，以5cm/s的速度移动；对被检过滤器整个断面，特别是安装接缝处进行移动扫描，当微粒计数突然增大时，应停留作测量。当发现高效有泄漏时及时进行密封条、高效过滤器的更换。
高效更换注意点：
1、新的高效过滤器更换前须检查高效过滤器的密封包装是否完好，如果发现包装不密封不得使用；
2、更换高效过滤器时，新的高效过滤器自包装盒中取出后，到达洁净区更换地点进行安装时方能打开高效过滤器的密封包装袋；
3、高效过滤器的保存周期不得超过三年，新的高效过滤器更换前检查高效过滤器的生产日期，如超过保存期限不得使用。
表冷挡水段：设有表冷器和挡水板，采用铜管串铝箔的结构，供空气冷却、干燥用。冬季通热水也可以作加热器用。另外表冷分一次表冷和二次表冷，一次表冷主要起除湿作用，二次表冷一般在蒸汽加热难以控制的情况下起冷却作用。
加热段：内置钢管绕钢片式或铜管串铝箔式高效热交换器，设有加热器和旁路调节阀，供空气加热用，通过调节阀门开启度可调节加热量。
加湿段：主要使用设备为干蒸汽加湿器，由干蒸汽喷管、分离室、干燥室、调节阀（电动、气动）组成。
风机段：设有一台离心风机和减振底座，主要为输送的空气提供动能。
臭氧发生器：利用臭氧的强氧化性进行杀菌灭活。对于空气中的浮游菌与沉降菌臭氧消毒有效浓度：D级为10ppm；C级为15ppm；B级为20ppm。
净化空调系统基础知识
与GMP相关的知识
1、进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
2、洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。
3、不同空气洁净级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。
洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。
洁净区微生物数要求
洁净级别
微生物数
浮游菌
沉降菌
A级
≤5个/m3
≤1个/皿
B级
≤个/m3
≤3个/皿
C级
≤个/m3
≤10个/皿
D级
——
≤15个/皿
洁净度由每立方米空气中最大允许微粒数确定。
洁净室尘埃粒子数要求
洁净级别
尘埃粒子数
≥0.5μm
≥5μm
A级
≤3粒/m3
≤0
B级
≤35万粒/m3
≤粒/m3
C级
≤万粒/m3
≤0粒/m3
D级
≤万粒/m3
≤粒/m3
空气处理的目的：
防止污染物进入，控制进入的微粒数。
防止昆虫和啮齿动物的进入。
按产品要求和人体舒适度需要调节进入空气的相对湿度、温度。
根据洁净级别和产品的要求使生产区域保持一定的压差，使洁净厂房内某功能间的空气中所含活性或（和）非活粒子浓度达到最低，防止交叉污染。
洁净室（区）
需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其作用均具有减少对该房间（区域）内污染源的介入，产生和滞留的功能。确定空气状态的参数有：温度、湿度、尘埃粒子、微生物。
名词解释：
粒子：一般尺寸为0.~0μm的固态和液态物质。
浮游菌：用专用的空气取样器收集到的悬浮在空气中的活性微生物粒子，通过专门的培养基，能在适宜生长条件下繁殖到可见的菌落数，浓度表示方法是：个/m3或个/L。
沉降菌:用一定规格的培养皿静置于洁净室（区）中一定时间收集到的活微生物粒子，通过专用的培养基，在适宜的生产条件下，繁殖到可见的菌落数。其浓度表示方法是：个（直径90mm，0.5h）。
空调系统概念知识
空气调节就是使室内的温度、相对湿度、噪声、压力、洁净度等参数保持在一定范围内的技术。
一般情况下，房间的湿度、温度成反比，温度低、相对湿度高。
相对湿度：空气中所含水蒸汽密度和同一温度下饱和水蒸汽密度的比值，通常用百分数表示。（也就是实际空气的湿度与在同一温度下达到饱和状况时的湿度之比值，同样体积空气的含水饱和度随温度的变化而变化。温度越高，空气含水饱和度越高。）
绝对湿度：空气中的水蒸汽质量与湿空气的总体积之比（单位体积空气中所含水蒸汽的质量，叫做空气的绝对湿度）。其单位一般是克/立方米。
露点温度：空气中水蒸汽开始凝结时的温度。在%的相对湿度时，周围环境的湿度就是露点温度。露点温度越小于周围环境的温度，结露的可能性就越小，也就意味着空气越干燥，露点不受温度的影响，但受压力影响。
净化空调与一般空调的区别：
空气过滤方面：一般空调采用一到二级过滤，而净化空调采用三到四级过滤；
层流组织方面：一般空调乱流度较大，以控制温度、湿度为目的，净化空调限制尘粒的扩散；
室外压差控制：洁净室有压差要求，一般空调没有；
风量能耗方面：一般空调的换气次数是10次/小时以下，净化空调的换气次数是12次/小时以上。
温、湿度控制与压差控制
温、湿度控制
温度控制：SOP规定正常情况下温度控制标准为18℃-26℃，一些产热较大的房间如洗瓶间、稀配等房间温度控制在不超过31℃。
当检查发现温度高于26℃时,调节冷却段冷水的流量阀门,加大冷水的流量，降低温度，当冬天室内温度高于26℃则关闭蒸汽阀门，加大新风阀开度，利用新风降温。当检查发现温度低于18℃时，适量打开加热段蒸汽阀门。
SOP规定正常情况下湿度控制标准为45%-65%，一些产热较大的房间如洗瓶间、稀配等房间湿度控制在不超过75%。
检查发现相对湿度低于45%,打开加湿段进行加湿。
当检查发现相对湿度接近65%,打开一次表冷进行除湿，因为空气与表冷器之间有一定的温度差，所以空气中所含水蒸汽一部分会在表冷器表面析出，通过排凝水管排出,再打开加热阀在保证温度符全GMP规定的情况下升高空气温度，使空气的相对湿度降低。由于蒸汽加热温度一般比较难控制，所以通过二次表冷来调节温度。
表冷器工作原理：向表冷器中通入冷冻水，由于冷冻水的降温，所以表冷器表面温度较低，当含有大量水蒸气的热空气通过表冷器时，热空气的温度会急剧下降，而其中的水蒸气将会析出在表冷器上形成冷凝水并依靠重力流和挡水板流到水槽排到下水道。通过表冷器的空气由于温度低而形成相对湿度饱和的空气，低温空气再经过蒸汽加热器升温后形成一定温度下的相对湿度较小的空气。
压差控制
压差控制在净化空调系统中是一个非常重要的环节。只有通过对净化区域的压差进行控制，保证合理的气流组织，才能达到净化和工艺的要求。例如洁净厂房必须保持一定的正压使外界未经净化的空气不会进入净化区域，保证洁净级别；并且通过对各净化区域的不同的压差控制，达到净化分区的作用，在GMP中就要求空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。
洁净级别相同的区域，产尘量大的区域保持相对负压；洁净级别相同的区域，关键区域保持相对正压。洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。
洁净区内有些房间（如固体制剂车间的粉碎间）在工作期间有粉尘产生，在顶送乱流气流的作用下将使整个房间受到污染。为了不使粉尘污染其它房间使房间对其它房间保持相对负压。对空调净化系统来说，送风管路将因过滤器积尘而造成阻力变化，影响送风量，造成室内压力的波动。
压差表：据国家GMP药品生产验证指南对洁净厂房的要求，一般对洁净区（室）压差的测量选用用-60Pa微压差计，对初、中效空气过滤器的过滤段压差检查选用-、、Pa微压差计。
当压差显示低于标准时，首先确认压差表是否完好，然后在保证洁净室换气次数的条件下适当关闭回风口阀门。如无效则适量开大高效送风阀。如仍达不到要求，则检查高效是否堵塞，方法是测量风量，如高效堵塞则进行更换。当压差显示过高时,在保证洁净室换气次数的条件下适当关小进风阀,开大回风阀。如压差显示远大于正常值，必须用高效检漏仪对高效进行检漏。
注意点：在压差调节时须随时